
El incendio comenzó el 8 de octubre aproximadamente a las 21:00, dentro o alrededor de un pequeño granero perteneciente a la familia O’Leary cerca del 137 DeKoven Street. El cobertizo al lado del granero fue el primer edificio que fue consumido por el fuego. Los funcionarios de la ciudad nunca determinaron la causa exacta del incendio, pero la rápida propagación del incendio debido a una larga sequía en el verano anterior, los fuertes vientos del suroeste y la rápida destrucción del sistema de bombeo de agua explican el daño extenso de las estructuras de la ciudad construidas principalmente con madera. A lo largo de los años se ha especulado mucho sobre si fue un solo foco el que dio origen al incendio. El cuento más popular culpa a la vaca de la señora O’Leary, que presuntamente derribó una linterna encendida; mientras que otros afirman que un grupo de hombres jugando dentro del granero fueron los responsables de derribar la linterna. Otra especulación sugiere que el incendio estuvo relacionado con otros incendios en el Medio Oeste durante ese mismo día.
La propagación del fuego fue ayudada por el uso de la madera como material de construcción predominante en un estilo llamado marco de globo. Más de dos tercios de las estructuras en Chicago en el momento del incendio estaban hechas completamente de madera, y la mayoría de las casas y edificios tenían sus techos cubiertos con alquitrán o tejas de madera, todos materiales altamente inflamables. Todas las aceras y muchos caminos de la ciudad también estaban hechos con madera. Para agravar este problema, Chicago recibió solo 25 mm de lluvia del 4 de julio al 9 de octubre, causando severas condiciones de sequía antes del incendio, mientras que los fuertes vientos del sudoeste ayudaron a llevar brasas voladoras hacia el corazón de la ciudad.
En 1871, el Departamento de Bomberos de Chicago tenía 185 bomberos con solo 17 máquinas de vapor para proteger a toda la ciudad. La respuesta inicial del departamento de bomberos fue rápida, pero debido a un error del vigilante, Matthias Schaffer, los bomberos fueron enviados al lugar equivocado, lo que permitió que el fuego creciera sin control. Una alarma enviada desde el área cercana al fuego tampoco fue registrada en el juzgado donde estaban los encargados de recibir las denuncias, en tanto que los bomberos habían tenido semanas de mucha actividad combatiendo numerosos incendios, grandes y pequeños, por lo que su resistencia física estaba muy desgastada. Todos estos factores se combinaron para convertir un pequeño incendio de granero en una gran tragedia.
Cuando los bomberos finalmente llegaron a la calle DeKoven, el incendio había crecido y se había extendido a los edificios vecinos y avanzaba hacia el distrito central. Los bomberos esperaban que la rama sur del río Chicago y un área que previamente incendiada actuaran como un cortafuegos natural. Sin embargo, a lo largo del río había patios de madera, almacenes, depósitos de carbón, barcazas y numerosos puentes. A medida que crecía el fuego, el viento desde el suroeste se intensificó y comenzó a mover grandes masas de aire caliente, haciendo que las estructuras se incendiaran por el solo calor del aire y por el arrastre de escombros, consecuencia directa de la intensidad el viento. Alrededor de la medianoche, los escombros en llamas atravesaron el río propagando el incendio al noreste.
Con el fuego al otro lado del río y avanzando rápidamente hacia el corazón de la ciudad, comenzó el pánico. El alcalde Roswell B. Mason envió mensajes a las ciudades cercanas pidiendo ayuda. Cuando el tribunal se incendió, ordenó que se evacuara el edificio y que los prisioneros encarcelados en el sótano fueran liberados. A las 2:30 h del día 9, la cúpula del palacio de justicia se derrumbó estrellando la campana del pueblo contra el piso. Algunos testigos informaron haber escuchado el sonido desde una milla (1,6 km) de distancia.
A medida que los edificios sucumbían a las llamas se desarrolló un factor climático que contribuyó a la propagación del incendio, los remolinos de fuego. Cuando el aire sobrecalentado sube, entra en contacto con aire más frío y comienza a girar creando un efecto de tornado. Es probable que estos remolinos de fuego hayan dispersado los escombros en llamas. Tales escombros fueron arrastrados a través de la rama principal del río Chicago hacia un vagón de ferrocarril que transportaba combustible (queroseno). El fuego había saltado el río por segunda vez y ahora estaba arrasando el lado norte de la ciudad. Otro factor que pudo haber jugado un papel en la rápida propagación del incendio fue la cantidad de desechos inflamables que se habían acumulado en el río tras años de métodos de eliminación inadecuados utilizados por las industrias locales.
A pesar de que el fuego se extendió y creció rápidamente, los bomberos de la ciudad continuaron luchando contra el incendio. Poco tiempo después de que el fuego saltara al río, el incendio se propagó al servicio de obras hidráulicas de la ciudad. En cuestión de minutos, el interior del edificio se vio envuelto en llamas y fue destruido. Con él, las tuberías principales de agua de la ciudad se secaron y la ciudad quedó indefensa ante el fuego que ardió sin control de un edificio a otro.
Finalmente, tarde en la noche del día 9, comenzó a llover cuando el fuego ya había comenzado a apagarse. El fuego se había extendido a las áreas escasamente pobladas del lado norte, consumiendo a fondo las áreas con mayor densidad de población.
Una vez que el fuego había terminado, los escombros permanecieron calientes por varios días impidiendo analizar a fondo el daño ocurrido. Finalmente, la ciudad determinó que el incendio destruyó un área de aproximadamente 6 km de largo y un promedio de 1 km de ancho, que abarca un área de más de 800 ha. Más de 117 km de carreteras, 190 km de aceras, 2000 postes de luz, 17 500 edificios y el equivalente a 222 millones de dólares en propiedad, fueron destruidos.
De los aproximadamente 324 000 habitantes de Chicago en 1871, 90 000 (1 de cada 3 residentes) quedaron sin hogar. Se recuperaron 120 cuerpos, aunque el número de muertos pudo haber sido tan alto como 300. El forense del condado especuló que un recuento exacto era imposible, ya que algunas víctimas pueden haberse ahogado o haber sido incineradas, sin dejar restos.
En los días y semanas posteriores al incendio, las donaciones monetarias fluyeron a Chicago desde todo el país y el extranjero, junto con donaciones de alimentos, ropa y otros bienes. Estas donaciones vinieron de individuos, corporaciones y ciudades. La ciudad de Nueva York envió USD 450 000 junto con ropa y provisiones, St. Louis dono USD 300 000 y la Cámara Baja inglesa asistió a la ciudad con 1000 guineas, así como 7000 libras esterlinas de donaciones privadas. El pueblo de Greenock, en Escocia recaudó 518 libras esterlinas en una festividad local para asistir a Chicago. Cincinnati, Cleveland y Buffalo, todos los rivales comerciales de la ciudad, realizaron donaciones. Milwaukee, junto con otras ciudades cercanas, ayudó con el envío de equipos contra incendio. El alcalde Mason puso a cargo de los esfuerzos de ayuda de la ciudad a las instituciones de ayuda solidaria.